Época helenística
Tras la conquista de Asia Menor por Alejandro Magno en el 331 a.C., la dinastía helenística de los Seléucidas, fundada por Seleuco I gobernó en Mesopotamia. Se fundaron una docena de ciudades, la más importante de las cuales fue Seleucia del Tigris, trayendo la cultura, el comercio y una renovada prosperidad helenística a la región. También se construyó un nuevo sistema de canales, el Nahrawan.
Hacia el 250 a.C. los gobernantes Arsácidas de Partia tomaron Mesopotamia a los Seléucidas. Los partos organizaron su imperio además de organizar distintos estados vasallos, en los que las ideas griegas y persas se mezclaron.
Tras rechazar los ataques romanos, los partos cayeron en el 226 d.C. a manos de los Sasánidas de Persia, cuyo dominio se extendió desde el Éufrates hasta el actual Afganistán.
Establecieron un gobierno eficaz, con una jerarquía de funcionarios, y mejoraron el sistema de canales de riego y drenaje.
El conflicto intermitente en el noroeste con la provincia romana de Siria, posteriormente parte del Imperio bizantino (después del 395), y con los árabes en las zonas fronterizas del desierto, condujeron a la destrucción del Imperio de los Sasánidas en el 635 a manos de los árabes, quienes llevaron consigo la nueva religión islámica.
Se llama época helenística a la etapa cultural que inicia con las conquistas de Alejandro Magno hasta los inicios del Imperio Romano; se caracteriza por la difusión de la cultura griega influenciada con los elementos culturales de Oriente.
Con las conquistas de Alejandro la vida económica del Mediterráneo se transformó: mejora la navegación y las comunicaciones, aumenta la circulación del oro y la plata. Lo anterior modificó la condición social de muchos grupos. Fue una época en general de prosperidad en el Mediterráneo Oriental.
En el vasto imperio que formara Alejandro se tomó como modelo de organización las ciudades-Estado griegas. El helenismo fue una civilización griega adaptada y asimilada por poblaciones y reinos extraños que se impusieron con vigor y dieron un sentido de renovación a las artes, a las letras y a las ciencias. Las ciudades helenísticas más famosas fueron: Alejandría, Pérgamo y Antioquía.